Tyrosinkinasen

Hvad er en tyrosinkinase?

Tyrosinkinase er en specifik gruppe enzymer, der er funktionelt tildelt proteinkinaser fra et biokemisk synspunkt. Proteinkinaser overfører reversibelt (mulighed for omvendt reaktion) phosphatgrupper til OH-gruppen (hydroxylgruppe) af aminosyretyrosinet. Fosfatgruppen overføres til hydroxylgruppen i tyrosinet fra et andet protein.

Gennem denne beskrevet reversible phosphorylering kan tyrosinkinaser afgørende påvirke aktiviteten af ​​proteiner og derfor spille en vigtig rolle i signaltransduktionsveje. Især terapeutisk, såsom I onkologi bruges funktionen af ​​tyrosinkinaser som et mål for lægemidler.

Opgaven og funktionen

Tyrosinkinaser skal først opdeles i membranbundne og ikke-membranbundne tyrosinkinaser for at forstå, hvordan de fungerer.
Membranbundne tyrosinkinaser kan have deres egen proteinkinaseaktivitet, idet kinasefunktionen aktiveres som en del af receptorkomplekset på cellemembranen. Ellers kan membranbundne tyrosinkinaser være funktionelt forbundet med receptorkomplekset, men kan ikke lokaliseres direkte i det. Her skaber tyrosinkinasen og receptoren en binding, via hvilken et bestemt signal overføres til kinasen via receptoren.

I tilfælde af en ikke-membranbundet tyrosinkinase er dette enten i cytoplasmaet eller i en cellekernen. Forskellige eksempler på tyrosinkinaser kan navngives afhængigt af det strukturelle design med en tilknyttet funktion. Eksempler på membranbundne tyrosinkinaser er insulinreceptoren, EGF-receptoren, NGF-receptoren eller PDGF-receptoren. Dette viser, at signalet kaskader ved hjælp af tyrosinkinaser er vitale processer i den menneskelige krop.
Insulinfrigivelsen fra bugspytkirtlen i forbindelse med måltider reguleres via insulinreceptoren. EGF-receptoren har specifikke bindingssteder for adskillige ligander, blandt hvilke EGF eller TNF-alfa er værd at nævne. Som proteinligand tager EGF (epidermal vækstfaktor) en enestående rolle som en vækstfaktor (celleproliferation og differentiering). TNF-alpha er på den anden side en af ​​de stærkeste betændelsesfremmende markører i den menneskelige krop og spiller en vigtig diagnostisk rolle i diagnosen af ​​betændelse.
PDGF er på sin side en vækstfaktor frigivet af thrombocytter (blodplader), som inducerer sårlukning og ifølge den aktuelle forskning også bidrager til udviklingen af ​​pulmonal hypertension.
Eksempler på ikke-membranbundne tyrosinkinaser er ABL1 og Janus kinaserne.

I princippet forløber en signalkaskade med visse oplysninger altid på den samme stereotype måde i tilfælde af en tyrosinkinase. Først skal en egnet ligand binde til en receptor, som normalt er placeret på overfladen af ​​celler. Denne forbindelse etableres sædvanligvis via en kongruent proteinstruktur af ligand og receptor (lås og nøgleprincip) eller via binding til visse kemiske grupper af receptoren (fosfat, sulfatgrupper osv.). Koblingen ændrer receptorens proteinstruktur. I tilfælde af især tyrosinkinaser danner receptoren homodimerer (to identiske protein-underenheder) eller heterodimerer (to forskellige protein-underenheder). Denne såkaldte dimerisering kan føre til en aktivering af tyrosinkinaser, som som allerede nævnt ovenfor er placeret direkte i receptoren eller på den cytoplasmatiske side (vendt mod cellen indvendigt) af receptoren.

Aktivering forbinder hydroxylgrupperne i tyrosinrester i receptoren med phosphatgrupper (phosphorylering). Denne phosphorylering skaber genkendelsessteder for intracellulært lokaliserede proteiner, der efterfølgende kan binde til dem. De gør dette via specifikke sekvenser (SH2-domæner). Efter binding til phosphatgrupperne udløses meget komplekse signalkaskader i cellekernen, hvilket igen fører til phosphorylering.

Det skal bemærkes, at proteinernes aktivitet kan påvirkes i begge retninger via phosphorylering af tyrosinkinaser. På den ene side kan disse aktiveres, på den anden side kan de også deaktiveres. Det kan ses, at en ubalance af tyrosinkinaseaktiviteten kan føre til en overdreven stimulering af vækstfaktorassocierede processer, som i sidste ende giver kropsceller mulighed for at formere sig og differentiere (tab af cellulært genetisk materiale). Dette er de klassiske processer inden for tumorudvikling.
Defekte reguleringsmekanismer for tyrosinkinaser spiller også en afgørende rolle i udviklingen af ​​diabetes mellitus (insulinreceptor), arteriosklerose, pulmonal hypertension, visse former for leukæmi (især CML) eller ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

Find ud af alt om emnet her: Tumorsygdomme.

Hvad er tyrosinkinase-receptoren?

Tyrosinkinase-receptoren er en membranbaseret receptor, det vil sige en receptor, der er forankret i cellemembranen. Strukturelt set er dette en receptor med et transmembrane kompleks. Dette betyder, at receptoren trækker gennem hele cellemembranen og også har en ekstra- og intracellulær side.
På den ekstracellulære side, alfa-underenheden, binder den specifikke ligand sig til receptoren, medens det katalytiske centrum af receptoren er placeret på den intracellulære side, ß-underenheden. Det katalytiske centrum repræsenterer det aktive område af enzymet, hvor specifikke reaktioner finder sted.
Som allerede nævnt ovenfor er strukturen af ​​receptoren sædvanligvis sammensat af to protein-underenheder (dimerer).

Med insulinreceptoren f.eks. de to alfa-underenheder binder ligandinsulinet. Efter ligandbinding er phosphatgrupper (såkaldt phosphorylering) bundet til specifikke tyrosinrester (hydroxylgrupper). Dette genererede tyrosinkinaseaktiviteten af ​​receptoren.I det følgende kan yderligere substratproteiner (fx enzymer eller cytokiner) inde i cellen aktiveres eller inaktiveres via fornyet phosphorylering, hvorved der påvirkes celleproliferation og differentiering.

Hvad er en tyrosinkinaseinhibitor?

Såkaldte tyrosinkinaseinhibitorer (også: tyrosinkinaseinhibitorer) er relativt nye lægemidler, der kan bruges til specifikt at behandle mangelfuld tyrosinkinaseaktivitet. De er tilknyttet kemoterapimedicinene og har deres oprindelse i slutningen af ​​1990'erne og begyndelsen af ​​2000'erne. De kan klassificeres i forskellige generationer og bruges til behandling af ondartede sygdomme.

Funktionelt kan specifikke processer forhindres ved ubalancerede tyrosinkinaseaktiviteter. I princippet er fire forskellige handlingsmekanismer mulige her. Ud over at konkurrere med ATP er binding også til receptorens fosforyleringsenhed, til underlaget eller allosterisk uden for det aktive center. Virkningen af ​​tyrosinkinaseinhibitorerne udløses af en binding til EGF-receptoren og den efterfølgende inhibering af tyrosinkinasernes enzymatiske aktivitet.

I medicinsk historie opnåede opdagelsen af ​​den aktive ingrediens imatinib som en tyrosinkinaseinhibitor en enestående position. Den bruges specifikt ved kronisk myeloide leukæmi (CML), hvor den undertrykker tyrosinkinaseaktiviteten, der er patologisk produceret af en kromosomfusion (Philadelphia-kromosom ved fusion af kromosom 9 og 22).
Flere nye tyrosinkinaseinhibitorer er blevet udviklet i de senere år. Den nuværende eksisterende 2. generation indeholder omkring ti tyrosinkinaseinhibitorer.

Læs mere om emnet her:

• Målrettet kemoterapi med tyrosinkinaseinhibitorer
• Den kroniske myeloide leukæmi.

Til hvilke indikationer bruges de?

Tyrosinkinaseinhibitorer anvendes til forskellige ondartede sygdomme. Imatinib bruges især ved kronisk myeloide leukæmi. Andre mulige anvendelser er ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), brystkræft og tyktarmskræft.

På grund af den meget selektive angrebsmekanisme af tyrosinkinaseinhibitorerne tolereres de sædvanligvis bedre end konventionelle kemoterapeutiske midler. Ikke desto mindre forventes også bivirkninger her.

Find ud af mere om: Lungekræft.